10.04.2025

La chirurgia citoriduttiva ha ancora un ruolo da svolgere nel trattamento del mesotelioma pleurico?

Il mesotelioma pleurico è un tumore della pleura che si manifesta generalmente diversi decenni dopo l'esposizione alle fibre di amianto. Non esiste una cura conosciuta per questo tumore. La chemioterapia, la radioterapia e, più recentemente, l'immunoterapia sistemica sono state utilizzate con successo per trattare il mesotelioma pleurico, con tempi di sopravvivenza mediani di circa 12-18 mesi.

Più della metà dei pazienti non può ricevere un trattamento attivo a causa di un basso performance status o di comorbidità significative. Un quarto dei pazienti deve interrompere il trattamento immunoterapico a causa di effetti collaterali importanti, talvolta fatali. Per quasi un secolo, la chirurgia escissionale è stata parte integrante del trattamento di questo tumore, ma negli ultimi vent'anni circa il ruolo della chirurgia è stato controverso.

Nel 2011, i miei colleghi britannici e io abbiamo pubblicato su Lancet Oncology lo studio randomizzato MARS (per mesotelioma e chirurgia radicale), che ha confrontato il trattamento chemioterapico da solo con un trattamento trimodale comprendente la chemioterapia preoperatoria, la pneumonectomia extrapleurica e la radioterapia adiuvante all'emitorace operato. (La pneumonectomia extrapleurica consiste nell'asportazione chirurgica dell'intero polmone con il suo involucro pleurico, il pericardio aderente e l'emidiaframma aderente).

Questo studio di fattibilità ha suggerito che il trattamento trimodale non è superiore in termini di sopravvivenza a lungo termine e che la chirurgia è pericolosa, con un tasso di mortalità chirurgica superiore al 10%. Questo studio ha sensibilizzato la comunità oncologica e toracica e la maggior parte dei chirurghi specializzati nel settore si è orientata verso una procedura chirurgica meno invasiva e che preserva i polmoni: la pleurectomia/decorticazione, che consiste nell'asportazione del solo tumore pleurico ed eventualmente del pericardio e del diaframma aderente (pleurectomia/decorticazione allargata). Lo scopo dell'intervento è quello di rimuovere completamente il tumore a livello macroscopico.

Lo studio randomizzato di fase III denominato MARS2 ha arruolato 335 pazienti ed è stato pubblicato lo scorso anno su Lancet Respiratory Medicine. MARS2 ha confrontato la sola chemioterapia con la chemioterapia preoperatoria (2 cicli) seguita da pleurectomia/decorticazione allargata ed eventualmente 4 cicli di chemioterapia adiuvante. Questo studio ha suscitato grande scalpore perché, ancora una volta, la chirurgia non solo non ha aumentato la sopravvivenza mediana (19,3 contro 24,8 mesi), ma ha aumentato considerevolmente il rischio di morte precoce e di riduzione della qualità di vita. Va detto che la mortalità chirurgica a 90 giorni è stata dell'8,9%, un dato molto elevato e mai riportato da centri specializzati per questa procedura chirurgica negli ultimi vent'anni.

Gli sperimentatori hanno indicato di aver sofferto di una mancanza di selezione dei pazienti, con una stadiazione del tumore incompleta in molti pazienti e una operabilità molto discutibile per un intervento così importante. Solo il 39% dei pazienti ha ricevuto la chemioterapia adiuvante prevista dopo l'intervento. Quasi il 40% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia ha ricevuto in seguito l'immunoterapia o la chemioterapia di seconda linea per controllare la progressione del tumore, ma solo il 20% nel gruppo chirurgico. Inoltre, diversi altri importanti problemi di metodologia statistica hanno afflitto lo studio. Ciononostante, il ricercatore principale dello studio, il Prof. Eric Lim, ha dichiarato che la chirurgia citoriduttiva non offre alcun beneficio nel trattamento del mesotelioma pleurico.

Pochi mesi dopo, il gruppo toracico dell'EORTC ha pubblicato sull'European Respiratory Journal lo studio randomizzato di fase II EORTC-L1205, in cui 69 pazienti sono stati randomizzati per pleurectomia/decorticazione con chemioterapia sistemica preoperatoria o adiuvante (3 cicli). I pazienti sono stati ben selezionati e, a parità di trattamento e popolazione, il tasso di mortalità chirurgica è stato dell'1,7% a 90 giorni. La maggior parte dei pazienti (81%) ha ricevuto in tempo la chemioterapia prevista. La sopravvivenza mediana è stata migliore: 27 mesi e 33,8 mesi a seconda che l'intervento chirurgico sia stato eseguito prima o in prossimità della chemioterapia. In entrambi gli studi, i tassi di complicazioni postoperatorie erano elevati e la durata mediana dell'ospedalizzazione era di 14 giorni.

Negli ultimi 5 anni, diversi gruppi europei e nordamericani con comprovata esperienza nel trattamento del mesotelioma pleurico hanno riportato dati di mortalità chirurgica ben inferiori a quelli di MARS2 e una migliore sopravvivenza a lungo termine in coorti di oltre 100 pazienti. Questo mese abbiamo pubblicato sugli Annals of Surgery la nostra esperienza su 152 pazienti trattati con terapia trimodale a Londra tra il 2004 e il 2019. Tutti i pazienti erano stati sottoposti a pleurectomia/decorticazione, il 96% aveva ricevuto una chemioterapia preoperatoria o adiuvante e tutti, tranne due, avevano ricevuto una radioterapia profilattica alla parete toracica un mese dopo l'intervento. Non abbiamo registrato alcuna mortalità chirurgica a 90 giorni e la sopravvivenza mediana dei nostri pazienti è stata di 31,7 mesi. I pazienti con mesotelioma epitelioide (70%) avevano una sopravvivenza mediana di 35 mesi, mentre quelli con mesotelioma bifasico o sarcomatoide avevano una sopravvivenza mediana di 18,3 mesi. È importante notare che abbiamo conservato il diaframma nell'87,5% dei nostri pazienti, mentre il diaframma è stato resecato e sostituito con una protesi sintetica in più dell'80% dei pazienti in MARS2 e EORTC-L1205.

Numerosi altri studi monocentrici, multicentrici o di registro hanno dimostrato una sopravvivenza estremamente prolungata (più di 10 anni) dopo il trattamento multimodale del mesotelioma pleurico.

Alla luce di tutti questi studi, riteniamo che la selezione dei pazienti, in particolare utilizzando di routine biomarcatori molecolari e genomici, imaging avanzato mediante PET e TC o risonanza magnetica toracica, sia fondamentale per evitare interventi chirurgici pesanti e inutili. Gli interventi chirurgici dovrebbero essere eseguiti solo da chirurghi toracici esperti in centri esperti con un volume significativo e unità di terapia intensiva ad alte prestazioni, poiché le complicanze chirurgiche sono frequenti e talvolta gravi. I trattamenti di immunoterapia sistemica raggiungono tassi di sopravvivenza equivalenti al trattamento multimodale nei pazienti con mesotelioma non epiteliale, e sembra quindi logico non raccomandare la chirurgia citoriduttiva in questi pazienti. I pazienti con mesotelioma epitelioide il cui tumore sembra essere completamente asportabile dovrebbero essere indirizzati a un centro esperto per la discussione e la valutazione del tumor board.

È probabile che nei prossimi anni emerga uno studio MARS3 (che seleziona solo mesoteliomi epitelioidi per la pleurectomia/decorticazione con conservazione del diaframma) che fornirà una risposta definitiva alla questione del ruolo della chirurgia citoriduttiva nel mesotelioma pleurico.