10.04.2025

Spielt die Zyto-Reduktions-Chirurgie bei der Behandlung des Pleuramesothelioms noch eine Rolle?

Das Pleuramesotheliom ist eine Krebserkrankung des Rippenfells, die in der Regel mehrere Jahrzehnte nach der Exposition gegenüber Asbestfasern auftritt. Es gibt keine bekannte Heilung für diesen Tumor. Chemotherapie, Strahlentherapie und neuerdings auch systemische Immuntherapie wurden erfolgreich zur Behandlung des Pleuramesothelioms eingesetzt, wobei die mittlere Überlebenszeit etwa 12 bis 18 Monate beträgt.

Mehr als die Hälfte der Patienten kann aufgrund eines schlechten Leistungsstatus oder erheblicher Begleiterkrankungen keine aktive Behandlung erhalten. Ein Viertel der Patienten muss die immuntherapeutische Behandlung aufgrund erheblicher, manchmal tödlicher Nebenwirkungen abbrechen. Seit fast einem Jahrhundert ist die chirurgische Exzision ein fester Bestandteil der Behandlung dieses Tumors, aber in den letzten zwanzig Jahren war die Rolle der Chirurgie umstritten.

2011 veröffentlichten meine britischen Kollegen und ich in der Fachzeitschrift Lancet Oncology die randomisierte MARS-Studie (für Mesotheliom und Radikalchirurgie), in der eine alleinige Chemotherapie mit einer trimodalen Behandlung verglichen wurde, die eine präoperative Chemotherapie, eine extrapleurale Pneumonektomie und eine adjuvante Strahlentherapie des operierten Hämithorax umfasste. (Bei der extrapleuralen Pneumonektomie wird die gesamte Lunge mit ihrer Pleurahülle, dem anhaftenden Herzbeutel und dem anhaftenden Hemidiaphragma chirurgisch entfernt).

Die Machbarkeitsstudie ergab, dass die trimodale Behandlung in Bezug auf das Langzeitüberleben nicht überlegen und dass die Operation mit einer chirurgischen Sterblichkeitsrate von über 10 % gefährlich war. Diese Erkenntnis hat das Bewusstsein der Onkologen und Thoraxchirurgen geschärft. Die meisten Chirurgen, die auf diesem Gebiet spezialisiert sind, wendeten sich in der Folge einem weniger invasiven und lungenerhaltenden chirurgischen Verfahren zu: der Pleurektomie/Dekortikation. Bei dieser werden nur der Pleuratumor und möglicherweise der Herzbeutel und das anhaftende Zwerchfell entfernt (vergrösserte Pleurektomie/Dekortikation). Ziel der Operation ist es, den Tumor makroskopisch vollständig zu entfernen.

An der randomisierten Phase-III-Studie mit dem Namen MARS2 nahmen 335 Patienten teil. Sie wurde letztes Jahr in der Zeitschrift Lancet Respiratory Medicine veröffentlicht. MARS2 verglich eine alleinige Chemotherapie mit einer präoperativen Chemotherapie (2 Zyklen), gefolgt von einer Pleurektomie/vergrösserten Dekortikation und gegebenenfalls 4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie. Diese Studie erregte grosses Aufsehen, denn auch hier konnte das mediane Überleben durch die Operation nicht verlängert werden (19,3 versus 24,8 Monate). Auch das Risiko eines frühen Todes und einer eingeschränkten Lebensqualität erhöhte sich erheblich. Die chirurgische Sterblichkeit nach 90 Tagen lag bei 8,9 %, ein sehr hoher Wert, der in den letzten zwanzig Jahren von spezialisierten Zentren für diesen chirurgischen Eingriff nicht gemeldet wurde.

Die Studienleiter bemängelten ihre mangelnde Patientenselektion, da das Tumor-Staging bei vielen Patienten unvollständig und die Operabilität bei einem so grossen Eingriff sehr fraglich war. Nur 39 % der Patienten erhielten nach der Operation die geplante adjuvante Chemotherapie. Fast 40 % der Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden, erhielten später eine Immuntherapie oder eine Zweitlinien-Chemotherapie, um ihren fortschreitenden Krebs zu kontrollieren, aber nur 20 % in der chirurgischen Gruppe. Darüber hinaus wies die Studie einige andere wichtige statistische methodische Probleme auf. Dennoch kam Studienleiter Prof. Eric Lim zu dem Schluss, dass die zytoreduktive Chirurgie keinen Nutzen bei der Behandlung des Pleuramesothelioms bietet.

Einige Monate später veröffentlichte die Thoraxgruppe der EORTC im European Respiratory Journal die randomisierte Phase-II-Studie EORTC-L1205, in welcher 69 Patienten für eine Pleurektomie/Dekortikation mit präoperativer oder adjuvanter systemischer Chemotherapie (3 Zyklen) randomisiert wurden. Die Patienten waren gut ausgewählt, die chirurgische Sterblichkeitsrate lag bei gleicher Behandlung und Population nach 90 Tagen bei 1,7 %. Die Mehrheit der Patienten (81%) hatte die geplante Chemotherapie rechtzeitig erhalten. Das mediane Überleben war besser: 27 Monate und 33,8 Monate, je nachdem, ob die Operation vor oder kurz nach der Chemotherapie durchgeführt wurde. In beiden Studien war die Rate der postoperativen Komplikationen hoch, und die mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts betrug 14 Tage.

In den letzten fünf Jahren haben mehrere europäische und nordamerikanische Gruppen mit ausgewiesener Expertise in der Behandlung des Pleuramesothelioms in Kohorten von mehr als 100 Patienten über chirurgische Sterblichkeitszahlen, die deutlich unter denen von MARS2 liegen, und über ein besseres Langzeitüberleben berichtet. Diesen Monat haben wir unsere Erfahrungen mit 152 Patienten, die zwischen 2004 und 2019 in London mit der trimodalen Therapie behandelt wurden, in den Annals of Surgery veröffentlicht. Alle Patienten hatten sich einer Pleurektomie/Dekortikation unterzogen, 96% hatten eine präoperative oder adjuvante Chemotherapie erhalten und alle bis auf zwei hatten einen Monat nach der Operation eine prophylaktische Strahlentherapie der Brustwand erhalten. Nach 90 Tagen gab es keine chirurgische Sterblichkeit, die mediane Überlebenszeit unserer Patienten betrug 31,7 Monate. Patienten mit epitheloidem Mesotheliom (70%) hatten eine mediane Überlebenszeit von 35 Monaten, während die Patienten mit biphasischem oder sarkomatoidem Mesotheliom eine mediane Überlebenszeit von 18,3 Monaten aufwiesen. Wichtig anzumerken ist, dass wir das Zwerchfell bei 87,5 % unserer Patienten erhalten konnten, während das Zwerchfell bei mehr als 80% der Patienten in MARS2 und EORTC-L1205 reseziert und durch eine synthetische Prothese ersetzt wurde.

Mehrere andere monozentrische, multizentrische oder Registerstudien haben eine starkverlängerte Überlebenszeit (mehr als 10 Jahre) nach multimodaler Behandlung eines Pleuramesothelioms gezeigt.

In Anbetracht all dieser Studien sind wir der Ansicht, dass die Auswahl der Patienten, insbesondere durch den routinemässigen Einsatz molekularer und genomischer Biomarker, fortschrittlicher Bildgebung durch PET und CT oder Thorax-MRT, von grundlegender Bedeutung ist, um schwere und vergebliche Operationen zu vermeiden. Chirurgische Eingriffe sollten nur von erfahrenen Thoraxchirurgen in spezialisierten Zentren mit grossem Volumen und leistungsfähigen Intensivstationen durchgeführt werden, da chirurgische Komplikationen häufig und manchmal schwerwiegend sind. Systemische Immuntherapien erzielen bei Patienten mit nicht-epithelialem Mesotheliom Überlebensraten, die denen einer multimodalen Behandlung gleichwertig sind, so dass es logisch erscheint, bei diesen Patienten keine zytoreduktive Operation zu empfehlen. Patienten mit einem epitheloiden Mesotheliom, deren Tumor vollständig entfernbar zu sein scheint, sollten an ein Expertenzentrum überwiesen werden, damit ein Tumorboard sie besprechen und bewerten kann.

Es ist wahrscheinlich, dass in den nächsten Jahren eine MARS3-Studie (die nur epitheloide Mesotheliome für eine Pleurektomie/Dekortikation mit Erhalt des Zwerchfells auswählt) durchgeführt wird, die eine endgültige Antwort auf die Frage nach der Rolle der zytoreduktiven Chirurgie beim Pleuramesotheliom geben wird.