10.12.2024

Oltre l'emergenza: il ruolo in espansione dell'evidenza del mondo reale nell'assistenza sanitaria

L'importanza dell'evidenza del mondo reale in ambito sanitario è sempre più riconosciuta al di là dei confini degli studi clinici convenzionali. Essa funge da prezioso complemento agli studi randomizzati e controllati, offrendo spunti di riflessione sulle prestazioni dei trattamenti in un'ampia gamma di dati demografici dei pazienti. Questo, a sua volta, influenza lo sviluppo di politiche sanitarie, linee guida cliniche e protocolli di approvazione, tra le altre aree.

Questo saggio approfondisce le sfide affrontate negli studi di Real-World Evidence, come i problemi di qualità dei dati, le considerazioni normative ed etiche e le complessità legate all'interpretazione dei risultati. Il saggio sostiene l'adozione di metodologie e disegni di studio più sofisticati per migliorare l'affidabilità e l'utilità di questo approccio in ambito sanitario.

Inoltre, esplora strade lungimiranti come l'integrazione di modelli di studio ibridi, l'applicazione dell'intelligenza artificiale nell'analisi degli studi di Real-World Evidence e il potenziamento delle iniziative di condivisione dei dati in collaborazione. Questi passi mirano a realizzare pienamente il potenziale degli studi Real-World Evidence e Real-World Data nel migliorare la cura dei pazienti e facilitare la ricerca medica.

Introduzione

Importanza attuale delle prove del mondo reale

Riconoscere e risolvere le sfide degli studi RWE e RWD

Discussione

Direzioni future

Introduzione

In sanità, l'evidenza del mondo reale (RWE) è costituita dalle informazioni e dalle conoscenze ottenute osservando i risultati delle pratiche cliniche nella vita quotidiana, al di là dell'ambiente strutturato degli studi clinici convenzionali. Questo tipo di evidenza viene raccolto da una serie di fonti, come le cartelle cliniche elettroniche (EHR), i registri dei pazienti, le applicazioni sanitarie e la tecnologia indossabile, per citarne alcune (Figura 1).

La RWE funge da prezioso complemento ai dati degli studi controllati randomizzati (RCT), arricchendo la nostra comprensione dell'efficacia dei trattamenti medici in diverse popolazioni e situazioni di vita reale. Il presente saggio approfondisce l'importanza attuale, le sfide identificate e gli sviluppi prospettici della RWE e dei dati del mondo reale (RWD), illustrando ciascuna di queste entità attraverso varie situazioni mediche e chirurgiche.

Figura 1: Principali fonti di Real-World Evidence in ambito sanitario (adattato da https://www.mdpi.com/1660-4601/19/16/10159)

Importanza attuale dell'evidenza del mondo reale

In primo luogo, la RWE è fondamentale per ampliare le nostre conoscenze sugli effetti del trattamento. A differenza degli RCT, con i loro criteri di inclusione un po' ristretti, la RWE cattura una popolazione di pazienti più ampia, che comprende età diverse, condizioni di comorbidità e pazienti sottoposti a terapie multiple. Di conseguenza, la RWE offre una visione più olistica degli esiti del trattamento nella popolazione più ampia (Tabella 1). Inoltre, per quanto riguarda la RWD, questo approccio svolge un ruolo cruciale nella definizione delle politiche sanitarie e delle linee guida cliniche, facendo luce sull'efficacia, la sicurezza e l'impatto del trattamento sulla qualità di vita dei pazienti in contesti reali. Ciò è particolarmente importante quando gli RCT non sono fattibili o etici.

Tabella 1: Confronto tra i punti di forza e le limitazioni degli studiRCT e RWE (adattato da https://www.mdpi.com/1718-7729/30/2/143)

Tipo di studio	Punti di forza	Limitazioni
RCT	Gold standard per la valutazione dell'efficacia Misure precise dell'esito del trattamento in condizioni ideali La randomizzazione favorisce una distribuzione uniforme dei confondenti Regole metodologiche consolidate Alta validità interna	Costoso, complicato e ad alta intensità di risorse Numero limitato di pazienti Validità esterna inferiore a causa di: Partecipanti altamente selezionati a causa di rigidi criteri di inclusione ed esclusione Sottorappresentazione di gruppi come gli adulti più anziani e le persone con comorbilità I protocolli possono non riflettere le cure tipiche Uso di endpoint surrogati che potrebbero non essere misure valide del beneficio per il paziente
Studi RWE	Alta validità esterna grazie all'inclusione di un gran numero di pazienti nell'assistenza di routine Fornisce prove di efficacia di nuovi trattamenti nella popolazione generale, compresi quelli sottorappresentati dagli RCT Eseguiti in tempi relativamente brevi e a basso costo una volta creata l'infrastruttura dei dati Le grandi dimensioni del campione consentono di identificare eventi rari Facilitano un lungo follow-up	Capacità limitata di rilevare effetti collaterali rari e a lungo termine Suscettibili di confondimento e bias di selezione (gli interventi non sono randomizzati) Metodologicamente difficile da realizzare Qualità dei dati variabile I dati possono non includere dettagli clinici fondamentali, ad esempio piani di trattamento, comorbidità, performance status Alti livelli di dati mancanti

Tipo di studio

Punti di forza

Limitazioni

RCT

Gold standard per la valutazione dell'efficacia
Misure precise dell'esito del trattamento in condizioni ideali
La randomizzazione favorisce una distribuzione uniforme dei confondenti
Regole metodologiche consolidate
Alta validità interna

Costoso, complicato e ad alta intensità di risorse
Numero limitato di pazienti
Validità esterna inferiore a causa di:
Partecipanti altamente selezionati a causa di rigidi criteri di inclusione ed esclusione
Sottorappresentazione di gruppi come gli adulti più anziani e le persone con comorbilità
I protocolli possono non riflettere le cure tipiche
Uso di endpoint surrogati che potrebbero non essere misure valide del beneficio per il paziente

Studi RWE

Alta validità esterna grazie all'inclusione di un gran numero di pazienti nell'assistenza di routine
Fornisce prove di efficacia di nuovi trattamenti nella popolazione generale, compresi quelli sottorappresentati dagli RCT
Eseguiti in tempi relativamente brevi e a basso costo una volta creata l'infrastruttura dei dati
Le grandi dimensioni del campione consentono di identificare eventi rari
Facilitano un lungo follow-up

Capacità limitata di rilevare effetti collaterali rari e a lungo termine
Suscettibili di confondimento e bias di selezione (gli interventi non sono randomizzati)
Metodologicamente difficile da realizzare
Qualità dei dati variabile
I dati possono non includere dettagli clinici fondamentali, ad esempio piani di trattamento, comorbidità, performance status
Alti livelli di dati mancanti

Riconoscendo ciò, le autorità regolatorie come la Food and Drug Administration (FDA) stanno valutando sempre più la RWE per il suo contributo allo sviluppo dei farmaci, al processo di approvazione e all'estensione delle indicazioni dei farmaci esistenti, oltre che per il monitoraggio della sicurezza post-vendita.

Si possono trovare diversi esempi pratici dell'importanza della RWE, ad esempio nel campo dell'oncologia.

In primo luogo, in termini di studi clinici. Un importante sviluppatore di farmaci oncologici (Pfizer) ha utilizzato l'RWE dagli EHR per creare un protocollo di studio di dosaggio più pratico per il cancro metastatico, che ha portato a sperimentazioni meno onerose ed efficaci dal punto di vista dei costi, con risultati affidabili. L'approccio RWE ha inoltre facilitato la realizzazione di studi più piccoli, più rapidi e più economici, consentendo l'utilizzo di bracci di controllo esterni, in linea con gli standard normativi. In secondo luogo, per quanto riguarda i processi regolatori. Dopo l'approvazione, la RWE è sempre più cruciale per le decisioni normative. Il Breakthrough Therapy Designation Pathway della FDA, ad esempio, ha visto l'incorporazione della RWE per soddisfare i requisiti degli studi post-marketing. Un esempio specifico è l'approvazione condizionale da parte della FDA di osimertinib per il carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR T790M+, in cui è stato richiesto ad AstraZeneca di fornire dati sul tasso di risposta globale provenienti da coorti reali. Ciò evidenzia l'evoluzione dei meccanismi regolatori per incorporare la RWE nel colmare le lacune di evidenza degli studi clinici tradizionali.

https://www.mckinsey.com/industries/life-sciences/our-insights/real-world-evidence-driving-a-new-drug-development-paradigm-in-oncology

Il valore aggiunto apportato dagli studi RWE è stato ripetutamente confermato anche nella letteratura scientifica recente. Per citare alcuni esempi:

nel tumore del polmone, è stato dimostrato che la RWE si aggiunge alle informazioni mancanti sull'esito dell'immunoterapia nei pazienti anziani (>75 anni) o con performance status ECOG. Mentre gli studi RWE supportano l'uso dell'immunoterapia nei pazienti anziani, i dati mettono in guardia sull'applicazione degli inibitori del checkpoint nei pazienti con performance status 2 a causa di un mancato beneficio in termini di sopravvivenza. Queste carenze rilevate dalla ricerca RWE richiedono RCT che corrispondano maggiormente alle situazioni del mondo reale. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32446182/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30995172/
Nei pazienti con carcinoma orofaringeo a cellule squamose HPV-positivo, un'analisi di inferenza causale della RWD ha integrato l'evidenza degli RCT pubblicati, confermando il ruolo importante del cisplatino nella gestione di questa popolazione di pazienti. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34311328/

In questo modo, la RWE contribuisce ad accelerare i processi di approvazione, portando nuove terapie ai pazienti, soprattutto nei farmaci orfani e oncologici Le aziende che sviluppano farmaci orfani e oncologici includono sempre più spesso un braccio di controllo esterno di RWD nei loro studi clinici, al fine di accelerare la fornitura di terapie ai pazienti.

Il crescente riconoscimento dell'importanza della RWE è supportato anche dai registri dei tumori. Attualmente esistono oltre 700 registri sul cancro a livello globale che stanno studiando la RWE in relazione a diversi tipi di cancro, popolazioni di pazienti, trattamenti oncologici standard e connessioni tra questi fattori (Cancer Registries, ICCP Portal. International Cancer Control Platform; iccp-portal .org). In prospettiva, sarà fondamentale garantire la qualità, l'accuratezza, la completezza, l'origine e la tracciabilità dei dati dei registri. Questi dati servono come fonte primaria negli studi osservazionali o nelle parti degli studi clinici e sono fondamentali per il progresso della RWE.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35485775/

Riconoscere e risolvere le sfide negli studi RWE e RWD

Le sfide principali che devono affrontare la RWE e la RWD rientrano in tre categorie: incongruenze nella qualità dei dati, preoccupazioni relative alle normative e all'etica e la complessità dell'interpretazione dei risultati.

In primo luogo, il problema della RWD risiede nelle sue diverse fonti e nel fatto che spesso viene raccolta senza un intento di ricerca iniziale, il che porta a variazioni nella qualità, nella completezza e nell'uniformità dei dati. Per contrastare questi problemi, una gestione e un'analisi efficaci dei dati sono fondamentali per garantire l'affidabilità della RWE.

In secondo luogo, l'impiego della RWE richiede un'attenta considerazione delle leggi sulla privacy, del consenso dei pazienti e delle linee guida etiche. È fondamentale mantenere la privacy dei pazienti e ottenere il consenso esplicito per l'utilizzo dei loro dati nella ricerca, affrontando questi prerequisiti etici.

In terzo luogo, gli studi RWE, a differenza degli RCT, dove le condizioni sono strettamente controllate, devono fare i conti con numerose variabili esterne. Pertanto, per trarre conclusioni accurate, sono necessari disegni di studio meticolosi e tecniche statistiche avanzate per gestire queste complessità ed evitare interpretazioni errate. In questo senso, l'inferenza causale svolge un ruolo fondamentale negli studi RWE, poiché consente di valutare le relazioni di causa-effetto all'interno dei dati osservazionali.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37900353/

Questo è fondamentale per tradurre le conoscenze osservative in conoscenze attuabili, in particolare nel settore sanitario, dove la comprensione dell'impatto degli interventi sui risultati dei pazienti è essenziale. Utilizzando metodologie di inferenza causale, gli studi di RWE possono offrire prove solide a supporto del processo decisionale clinico e politico, colmando il divario tra i risultati della ricerca e le applicazioni reali.

Nella letteratura scientifica sono stati recentemente riportati esempi pratici di sfide identificate nell'uso della RWE.

In Cina, i primi sforzi per generare RWE hanno affrontato problemi di accessibilità e condivisione dei dati, di accuratezza, completezza e coerenza dei dati e di lunghi processi di approvazione etica per gli studi su database retrospettivi. Queste sfide evidenziano la necessità di politiche esplicite per l'accesso ai dati, il consenso, la privacy e il miglioramento dei metodi e degli standard per la raccolta e l'utilizzo della RWE. https://www.bmj.com/content/360/bmj.j5262
A differenza degli RCT, dove le metodologie sono ben sviluppate, la RWE spesso non ha pratiche standardizzate. Vi è un'urgente necessità di metodi e pratiche rigorosi, ma pratici, per definire le modalità di raccolta, analisi e reporting della RWD, al fine di garantirne un uso più ampio.https://www.mckinsey.com/industries/life-sciences/our-insights/real-world-evidence-from-activity-to-impact-in-healthcare-decision-making
Il terzo esempio si riferisce alle preoccupazioni sulla privacy e alle questioni etiche relative all'accesso a grandi insiemi di dati, che hanno limitato sia la raccolta che la condivisione dei dati. Nonostante il maggiore sostegno all'accesso da parte della ricerca accademica indipendente rispetto a quella sponsorizzata dall'industria, l'accesso ai dati rimane un ostacolo primario al progresso della scienza dell'analisi della RWE https://www.mckinsey.com/industries/life-sciences/our-insights/real-world-evidence-from-activity-to-impact-in-healthcare-decision-making

Questi tre esempi illustrano il complesso panorama della produzione e dell'utilizzo della RWE, sottolineando la necessità di sforzi concertati per superare queste barriere e sfruttare la RWE in modo efficace nell'assistenza sanitaria: mentre la RWE offre un potenziale significativo per migliorare il processo decisionale clinico e la politica sanitaria, affrontare le sfide della qualità dei dati, della standardizzazione, della privacy e delle considerazioni etiche è fondamentale per realizzare il suo pieno potenziale.

Discussione

Il ruolo della RWE nell'assistenza sanitaria sta subendo una trasformazione significativa, sottolineando il suo crescente valore nel migliorare la cura dei pazienti e la ricerca medica. L'integrazione della RWE nel panorama sanitario sta portando a una comprensione più sfumata dell'efficacia e della sicurezza dei trattamenti medici in diverse popolazioni di pazienti.

Questa prospettiva più ampia è fondamentale, in particolare nei settori in cui gli RCT potrebbero non cogliere appieno la complessità delle esperienze reali dei pazienti. L'espansione della RWE contribuisce non solo allo sviluppo dei farmaci e ai processi di approvazione, ma anche all'evoluzione delle linee guida cliniche, sostenendo così un approccio alla cura dei pazienti maggiormente basato sulle evidenze (Figura 2).

Figura 2: Potenziali miglioramenti derivanti dagli studi Real-World Evidence e Real-Word Data (adattato da https://www.mdpi.com/1660-4601/19/16/10159)

Tuttavia, sfruttare il pieno potenziale della RWE non è privo di sfide. La qualità dei dati, i problemi di privacy e la complessità dell'interpretazione dei risultati provenienti da fonti di dati varie e non strutturate rimangono ostacoli significativi. Questi problemi richiedono approcci e metodologie innovative, come le reti di dati federate (FDN), per garantire l'affidabilità e la fruibilità della RWE.

https://marksmanhealthcare.com/2022/05/28/federated-data-networks-fdns-enhancing-the-quality-of-rwe-research/

Inoltre, l'applicazione di tecniche analitiche avanzate e lo sviluppo di disegni di studio ibridi rappresentano soluzioni lungimiranti che mirano ad affrontare queste sfide. Poiché il settore sanitario continua a evolversi verso modelli di cura più personalizzati ed efficienti, si prevede che l'integrazione strategica della RWE nei processi decisionali clinici e politici svolgerà un ruolo fondamentale, segnando una nuova era di medicina guidata dalle evidenze.

È essenziale garantire che i ricercatori che conducono studi di RWE abbiano le competenze metodologiche necessarie e la capacità di applicare con precisione questi metodi. Tra gli aspetti progettuali importanti da considerare vi sono la formulazione di un quesito di ricerca ben definito all'interno di un quadro di inferenza causale, la selezione di una fonte di dati appropriata per le esigenze dello studio, l'incorporazione di nuovi utenti di trattamenti con gruppi di confronto che corrispondano strettamente, e la corretta classificazione delle persone-tempo, determinando al contempo strategie di censura appropriate.

Direzioni future

La crescente importanza degli studi RWE nell'armamentario della ricerca clinica apre la strada a diverse soluzioni innovative.

In primo luogo, c'è una tendenza crescente verso disegni di studio ibridi che incorporano elementi sia di RCT sia di studi real-world. Questi disegni mirano a combinare il rigore degli RCT con la generalizzabilità degli RWE, offrendo una comprensione più sfumata dei risultati del trattamento.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/frhs.2022.1053496/full

Ad esempio, la pandemia di Covid-19 ha dimostrato che la domanda di cure immediate ed efficienti può essere soddisfatta attraverso l'approvazione condizionata di un nuovo principio di cura. Il Pragmatic Controlled Trial (PCT), uno studio gemellare che utilizza il principio bayesiano al posto della randomizzazione, permette di curare in condizioni quotidiane non standardizzate. Descrivendo i rischi specifici di ogni singolo paziente e classificando gli interventi, questo approccio crea una valutazione imparziale in uno studio non sperimentale, ma stratificato e controllato.

https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/a-1819-6237

In secondo luogo, l'applicazione di tecniche di intelligenza artificiale e di apprendimento automatico alla RWD può far emergere modelli e intuizioni che sarebbero difficili da individuare con i metodi di analisi tradizionali, portando potenzialmente a progressi nella comprensione della progressione della malattia e delle risposte al trattamento.

https://bmcmedinformdecismak.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12911-021-01403-2

In terzo luogo, si stanno intensificando gli sforzi di collaborazione per la condivisione dei dati. Per migliorare l'utilità della RWE è infatti necessario superare i silos di dati attraverso una collaborazione più stretta e intersettoriale tra operatori sanitari, ricercatori e autorità di regolamentazione. Le iniziative che facilitano la condivisione dei dati nel rispetto della privacy dei pazienti aumenteranno significativamente la qualità e l'impatto della RWE.

https://www.mdpi.com/1660-4601/17/9/3046

Per quanto riguarda la RWD, pur avendo il potenziale per snellire le tempistiche di ricerca e sviluppo, possono sorgere pregiudizi quando ci si affida a un'unica fonte di dati. Questi pregiudizi sono legati alle apparecchiature diagnostiche e terapeutiche, alla diversità dei gruppi di pazienti e ai modelli di formazione limitati. Inoltre, la natura personale e sensibile dei dati sanitari richiede il rispetto dei diritti di privacy e degli standard normativi. Per superare queste sfide e sfruttare appieno la RWD, sono essenziali approcci innovativi. Le reti di dati federate rappresentano una di queste strategie volte a migliorare l'utilità e l'integrità della RWD.

https://marksmanhealthcare.com/2022/05/28/federated-data-networks-fdns-enhancing-the-quality-of-rwe-research/

In sintesi, la Real-World Evidence sta trasformando il campo della medicina clinica, fornendo preziose indicazioni sul funzionamento dei trattamenti medici in un'ampia gamma di pazienti, migliorandone l'efficacia e la sicurezza. Nonostante gli ostacoli, con una gestione ponderata e strategie innovative, gli studi di Real-World Evidence possono migliorare notevolmente la nostra comprensione degli interventi medici, portando a migliori risultati di trattamento e gestione e a operazioni sanitarie più snelle. Con il progresso, l'integrazione dell'evidenza del mondo reale nelle decisioni cliniche e politiche diventerà sempre più diffusa, inaugurando una nuova era di cure mediche personalizzate e basate sull'evidenza.

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Introduzione

Importanza attuale dell'evidenza del mondo reale

Riconoscere e risolvere le sfide negli studi RWE e RWD

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Dr. med. Jacques Bernier

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